库思老二世在表面上获得成功，但他的连番征战耗尽了萨珊王朝的资金及军力。为了充实国库，库思老二世向子民课以重税。罗马皇帝希拉克略见机不可失，调动了帝国仅有的资源组成一支军队实施反击。希拉克略在622年至627年间在小亚细亚及高加索连接击败波斯人，劫掠塔赫特苏莱曼（Takht-e Soleymān）的祆教神庙，并争取到可萨人及西突厥的支持。
626年，在波斯人的支持下，斯拉夫人及阿瓦尔人围攻君士坦丁堡，而波斯人在试图横渡博斯普鲁斯海峡时受到拜占庭舰队的阻截，围攻以失败告终。在627年至628年间，希拉克略在冬季侵攻美索不达米亚，他们在没有可萨人盟友的支援下仍在尼尼微战役击败拉赫扎德赫（Rhahzadh）领导的波斯军队。他们沿底格里斯河蹂躏萨珊王朝，波斯人破坏了拿赫鲁宛运河的桥梁防止拜占庭人进攻泰西封。
希拉克略的战胜、萨珊王朝最富庶的地区遭到蹂躏以及备受注目的甘扎克和达斯塔格尔德遭到破坏使库思老二世的威望受损，波斯贵族对他的支持度也有所下降。他的儿子喀瓦德二世（628年在位）在628年杀害了库思老二世，喀瓦德二世放弃所侵占的土地，使战争告一段落。希拉克略在翌年举行盛大的仪式将真十字架重新安放在耶路撒冷。喀瓦德二世即位不到一年便逝世，引发了内战。在此后的五年，萨珊王朝历任五位皇帝，当中包括库思老二世的两名女儿及军人出身的舍赫尔巴拉兹，萨珊王朝持续衰弱，中央权力落入军方手中。
632年春季，库思老一世的孙儿、一直在隐居生活的伊嗣埃三世继位。受到教统合的阿拉伯部族开始出现在萨珊王朝所属的美索不达米亚的南疆边境上，东罗马帝国人及萨珊王朝人长年受到战争虚耗，经济衰退、税项沉重、宗教纷争、刻板的社会阶级、地主的势力日渐增强以及统治者更替频仍使萨珊王朝持续衰弱，这些因素促成了对波斯的征服。
萨珊王朝未有对阿拉伯部族进行有效的抵抗，伊嗣埃三世即位时还是一个男孩，任由其顾问摆布，即使东罗马帝国同时受到阿拉伯扩张的影响而再也不成威胁，萨珊王朝依然无力将诸多封建王国联合起来。哈里发阿布·伯克尔旗下的军官哈立德·伊本·瓦利德在632—633年之间迅速攻陷了萨珊王朝所属的美索不达米亚的南疆边境的所有要素之后攻占了美索不达米亚，哈立德在634年受命调往叙利亚对付东罗马帝国人，而接替哈立德的将领能力不如他，结果萨珊王朝在634年的河桥战役击败了。不过阿拉伯人的威胁并没有因此而停顿，曾经作为战友的哈立德在不久后便带领精锐的军队卷土重来。
637年，在哈里发欧麦尔·本·赫塔卜的领导下，在阿尔-卡迪西亚会战击败鲁斯坦姆·法罗赫扎德（Rostam Farrokhzād）领导的波斯军队，并围攻泰西封，泰西封经历漫长的围城战后失陷，伊嗣埃三世放弃大量的宝藏向东逃遁，因此萨珊王朝政府的财政短缺，不能运用庞大的财政资源。一些萨珊王朝的官员试图召集兵力抵抗入侵者，但由于缺乏强而有力的中央权力，他们在纳哈万德战役被击败。在军事指挥体系名存实亡、财政资源受到破坏及阿扎丹骑士制度被逐个摧毁的情况下，萨珊王朝无力对付入侵者。
得悉纳哈万德战役失败的伊嗣埃三世继续逃往呼罗珊东部，他在651年被梅尔夫一名磨坊工人剌杀，正式终结了萨珊王朝，剩余的贵族迁到中亚定居，他们在当地传播波斯文化及语言，并建立了第一个伊朗王朝－萨曼王朝，萨曼王朝寻求复兴萨珊王朝的传统，宣扬教。
萨珊王朝的衰亡过程历时五年，绝大部分的领土落入哈里发的手中，但许多城市仍负隅顽抗。原本受萨珊王朝统治的民众起初没有被强迫皈依教，但他们需要缴纳吉兹亚（国家向非人民实施的人头税）成为齐米（保护民），吉兹亚取缔了萨珊王朝所收取的人头税，而吉兹亚的税率远低于萨珊王朝的人头税，萨珊王朝的土地税则受到采纳。据称欧麦尔有时候会责成委员会调查税收情况，判断纳税人能否承受税款。波斯人逐渐皈依教，特别是使用波斯语的权贵希望以此来争取在阿拔斯王朝里的地位。
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